降壓新藥“王炸”來了。

治性高血壓是臨床長期面臨的重大挑戰(zhàn)。

近期，降壓藥Baxdrostat的III期臨床試驗結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，展現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)且具臨床意義的收縮壓降低。

專家表示，一旦這款新藥上市，有望迅速改變難治性高血壓治療的臨床實踐。

如果不出意外，一款被譽為“改變游戲規(guī)則”的全新高血壓藥物，有望在不久后獲批上市。它能大幅降低血壓水平，即便是對于那些已服用了數(shù)種藥物但血壓仍不達標(biāo)的患者。

8月30日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布降壓藥Baxdrostat的III期臨床試驗結(jié)果，針對未控制/難治性高血壓，經(jīng)治療后的患者收縮壓下降了約15mmHg。

“我從未見過一種藥物，能如此顯著地降低血壓，并可能就此改變醫(yī)生應(yīng)對難治性高血壓的方式?！毖芯恐饕髡摺惗卮髮W(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)系主任布萊恩·威廉姆斯教授表示。該研究同期在2025年歐洲心臟病學(xué)會年會上公布，引起全場轟動。

此前，在新機制高血壓藥物的研發(fā)上，學(xué)界已有數(shù)十年處于停滯狀態(tài)，難治性高血壓也始終缺乏完美的臨床解決方案。

因此，“此次的研究結(jié)果振奮人心。在已經(jīng)兩藥或三藥及以上聯(lián)用，且均使用了利尿劑的高血壓患者中，還能進一步實現(xiàn)如此大的血壓降幅，這是突破性的?！鄙虾Ｈ鸾疳t(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥教授對“醫(yī)學(xué)界”表示。

最快有望明年獲批

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國有近3億高血壓患者，但控制達標(biāo)率僅約16.8%。難治性高血壓是指已排除存在原發(fā)病，至少聯(lián)用了3種降壓藥但血壓仍超過目標(biāo)水平，患者將面臨更高的心臟病發(fā)作、中風(fēng)、腎衰竭甚至死亡風(fēng)險。

“這部分患者的治療和管理，是臨床長期面臨的重大挑戰(zhàn)。我們聯(lián)用了多種降壓藥，也可能只是相對降低血壓，盡量避免高血壓并發(fā)癥出現(xiàn)，但未必能達到理想水平，患者始終存在健康隱患?！标悩E玥告訴“醫(yī)學(xué)界”。

目前，難治性高血壓的發(fā)病機制尚未徹底闡明，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）異常是重要的原因之一。醛固酮過多會導(dǎo)致身體潴留鈉和水，導(dǎo)致血壓升高且難控制。

Baxdrostat則是一款全新的醛固酮合成酶抑制劑，能從源頭上抑制醛固酮生成，以實現(xiàn)更高效的血壓控制。

此次發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》研究，共納入了全球214家醫(yī)院的796名患者，他們此前已接受過兩種（未控制高血壓）或三種及以上（難治性高血壓）的降壓藥治療，但收縮壓仍高于140mmHg。

研究結(jié)果顯示，在服用了Baxdrostat后，約40%的患者達到了健康的血壓水平，而安慰劑組僅不到20%。

具體而言，使用不同劑量的Baxdrostat治療，3個月后患者血壓下降了14.5-15.7mmHg，相較安慰劑組的降幅分別達8.7和9.8mmHg。

此外，在用藥6個月后，研究人員還進行了停藥評估。結(jié)果表明，停藥后數(shù)月內(nèi)，Baxdrostat組患者的血壓仍得到了一定程度的控制。

“研究展現(xiàn)出的血壓降幅極其可觀，超出了大家此前的預(yù)期。”陳楨玥對“醫(yī)學(xué)界”表示，“同時停藥期數(shù)據(jù)表明，該藥具有療效延時效應(yīng)的潛力，這有望提高臨床降壓方案的靈活性，便于減藥甚至逐步停藥，非常有價值?！?/p>

安全性方面，治療組患者總體耐受良好，不良事件（AEs）大多為輕度。

據(jù)披露，研發(fā)企業(yè)計劃在今年年底前，正式向監(jiān)管機構(gòu)提交Baxdrostat的試驗數(shù)據(jù)，并申報上市，最快有望于2026年獲批。

一次重大的勝利

“Baxdrostat的成功研發(fā)，是科學(xué)研究的一次重大勝利，它將改善全球高達5億患者的健康狀況。”布萊恩·威廉姆斯教授在歐洲心臟病學(xué)會年會上表示。

事實上，寄期望于抑制醛固酮的合成來控制血壓，這不是什么新鮮的想法。但幾十年來，關(guān)于醛固酮抑制劑類的降壓藥研發(fā)嘗試，大多以失敗告終。

其中的最大挑戰(zhàn)在于，醛固酮合成酶和產(chǎn)生皮質(zhì)醇的11β-羥化酶，具有高度的相似性，而皮質(zhì)醇又是人體所必需的。因此一款藥物既要能抑制醛固酮合成，又不影響皮質(zhì)醇水平，這使得研發(fā)異常艱難。

而以Baxdrostat為代表的二代醛固酮合成酶抑制劑，則在前期的失敗經(jīng)驗中摸索出了“高選擇性”。數(shù)據(jù)顯示，其對醛固酮合成酶抑制的選擇性達100:1，不會影響皮質(zhì)醇的合成，減少脫靶副作用。

此前，另一款醛固酮合成酶抑制劑Lorundrostat的療效數(shù)據(jù)，也于今年4月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。針對難治性高血壓，其相比安慰劑組的血壓降幅同樣達到約10mmHg。兩款藥物均有望于近兩年獲批上市。

“一旦上市，新藥將迅速改變難治性高血壓治療的臨床實踐?！标悩E玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，“目前，有的患者每天甚至要服用高達5種藥物。醫(yī)生面臨的是患者長期依從性不佳、藥物相互作用的不良反應(yīng)風(fēng)險、血壓達標(biāo)率低?！?/p>

除藥物治療外，一種被稱為腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)（RDN）的消融手術(shù)，近年也逐漸應(yīng)用于難治性高血壓的臨床治療，但其存在患者個體差異大、長期血壓降幅有限等一系列挑戰(zhàn)。隨著新藥最新數(shù)據(jù)的出爐，一部分非緊急且有意愿手術(shù)的患者，或?qū)⑥D(zhuǎn)而等待新藥的臨床可及。

陳楨玥認(rèn)為，未來，還應(yīng)進一步明確哪些類型的高血壓患者，可能對這類新機制藥物的反應(yīng)最佳，同時推動長期隨訪研究，明確其對患者心腦血管健康的凈獲益，為臨床醫(yī)生提供更充分的醫(yī)療決策參考。

據(jù)了解，目前Baxdrostat仍在全球范圍內(nèi)開展一系列大規(guī)模臨床試驗，累計入組數(shù)超20000人，研究涵蓋單藥治療高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥，以及聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病、心衰預(yù)防等。

或格外適用于我國患者

值得一提的是，基于該藥物的作用機制，醛固酮合成酶抑制劑或格外適用于我國的高血壓患者。

據(jù)相關(guān)報道，歷史上，西方高收入國家的高血壓發(fā)病率較高，但由于此后飲食習(xí)慣的改變，西方鹽攝入量的減少，如今東方國家的高血壓患者數(shù)量要高得多，超過一半的高血壓患者生活在亞洲。

陳楨玥對“醫(yī)學(xué)界”分析，降低醛固酮水平，本質(zhì)是促進鈉和鉀的調(diào)節(jié)。我國作為高鹽飲食大國，鈉敏性高血壓患病率較高，“我們還有龐大的腦卒中人群，高血壓是重要的危險因素，新藥的普及，有望進一步降低一系列慢病的疾病負(fù)擔(dān)?！?/p>

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在研究隨刊評論中指出，鈉敏性高血壓還常見于老年、肥胖和慢性腎病患者，尿鈉的排泄具有重大意義。結(jié)合在心血管疾病中已被證實的利鈉治療策略，減少醛固酮驅(qū)動的鈉重吸收，新藥將為難治性高血壓患者提供機制獨特、經(jīng)過臨床驗證的全新選擇。

目前，我國的高血壓診斷值仍為90mmHg（舒張壓）和140mmHg（收縮壓），但越來越多的證據(jù)表明，在患者耐受的情況下，血壓管理建議控制在80mmHg和130mmHg內(nèi)，甚至更低。

因此，陳楨玥建議，對于臨界值高血壓患者，應(yīng)盡早啟動生活干預(yù)，戒煙戒酒、限鹽減重等。“即便對于已在服藥的高血壓患者，能否有效地調(diào)整生活方式，也將極大影響治療的效果。管住嘴、邁開腿，生活方式管理是所有代謝性疾病治療的基礎(chǔ)?！?/p>