你是否注意到家中長(zhǎng)輩越來(lái)越需要我們放慢語(yǔ)速、耐心解釋？他們更喜歡調(diào)高電視音量，日常對(duì)話偶爾也需要我們多重復(fù)幾遍。這種在老年人群中常見(jiàn)的聽(tīng)力下降被稱為老年性耳聾或“年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失”。這是一種進(jìn)行性、雙側(cè)、對(duì)稱性的聽(tīng)力減退，不僅影響日常溝通，還可能誘發(fā)孤獨(dú)、焦慮和抑郁等心理問(wèn)題，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。隨著社會(huì)老齡化加劇，老年性耳聾已成為不可忽視的公共健康挑戰(zhàn)。

盡管這種疾病常見(jiàn)，但具體的分子發(fā)病機(jī)制此前仍不清晰。近期，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧、曲靜，東南大學(xué)教授柴人杰和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授王思領(lǐng)銜的合作團(tuán)隊(duì)，通過(guò)靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型與單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)SLC35F1基因在耳蝸毛細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)是耳蝸衰老的核心分子標(biāo)志之一。二甲雙胍——這款被廣泛用于治療2型糖尿病的常用藥物，在此次研究中被發(fā)現(xiàn)具備延緩耳蝸老化的潛力，有望為未來(lái)聽(tīng)力保護(hù)提供新的治療路徑。

當(dāng)前研究普遍認(rèn)為，耳蝸衰老是造成老年性耳聾的主要原因。但由于耳蝸結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，細(xì)胞類型高度異質(zhì)，再加上獲取人類耳蝸樣本的難度極高，使得我們對(duì)其衰老機(jī)制的理解長(zhǎng)期受限。在本項(xiàng)研究中，科學(xué)家借助與人類生理特征高度相似的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物——食蟹猴，系統(tǒng)性地描繪了耳蝸衰老從組織形態(tài)到分子表達(dá)的關(guān)鍵變化。

組織病理結(jié)果顯示，老年耳蝸出現(xiàn)一系列衰老特征：毛細(xì)胞數(shù)量減少、螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元加速衰老、炎癥損傷增強(qiáng)、血管紋結(jié)構(gòu)萎縮以及離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙。其中，毛細(xì)胞的減少尤為關(guān)鍵。耳朵由外耳、中耳和內(nèi)耳三部分組成，其中內(nèi)耳包含負(fù)責(zé)聽(tīng)覺(jué)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)——耳蝸。耳蝸是將聲波轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)的核心器官，其內(nèi)部盤(pán)繞著螺旋器，螺旋器中分布著承擔(dān)聽(tīng)覺(jué)功能的感受細(xì)胞——毛細(xì)胞。毛細(xì)胞分為外毛細(xì)胞和內(nèi)毛細(xì)胞兩類，外毛細(xì)胞相當(dāng)于“聲音放大器”，增強(qiáng)微弱聲波信號(hào)；內(nèi)毛細(xì)胞則負(fù)責(zé)將聲波轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，并通過(guò)與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸連接，將信號(hào)傳遞至大腦進(jìn)行處理。由于毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)精細(xì)、極為脆弱，且在人類中基本無(wú)法再生，一旦受損便難以修復(fù)，導(dǎo)致聽(tīng)力下降。

為深入揭示耳蝸在衰老過(guò)程中的分子層面變化，研究人員采用單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)合人工智能深度學(xué)習(xí)模型，對(duì)年輕和年老食蟹猴的耳蝸組織進(jìn)行系統(tǒng)分析。該項(xiàng)技術(shù)可逐一讀取每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)活動(dòng)，從而繪制出耳蝸衰老的高分辨率轉(zhuǎn)錄圖譜。研究團(tuán)隊(duì)成功捕獲并注釋了耳蝸中稀有但功能關(guān)鍵的細(xì)胞群體——毛細(xì)胞與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元亞群。分析結(jié)果顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，這些負(fù)責(zé)接收和傳導(dǎo)聲音的關(guān)鍵細(xì)胞發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)錄失調(diào)，涉及神經(jīng)炎癥、谷氨酸信號(hào)通路、離子轉(zhuǎn)運(yùn)等多個(gè)關(guān)鍵通路。

不僅如此，耳蝸細(xì)胞之間的相互作用也發(fā)生顯著變化：炎癥相關(guān)的信號(hào)通路在各區(qū)域普遍增強(qiáng)，而維持聽(tīng)覺(jué)功能所依賴的區(qū)域特異性互作則明顯減弱，可能引發(fā)突觸功能障礙，削弱神經(jīng)信號(hào)的傳遞，從而進(jìn)一步加速聽(tīng)力退化?？紤]到毛細(xì)胞在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，其衰老相關(guān)變化成為研究的重點(diǎn)。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)胞中上調(diào)的基因多與細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，而下調(diào)的基因則集中在跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、突觸調(diào)節(jié)和電信號(hào)傳導(dǎo)等關(guān)鍵生理通路。其中，SLC35F1作為一類核苷酸/糖轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的溶質(zhì)載體蛋白，在所有跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)基因中下調(diào)最為顯著。

SLC35F1隸屬于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，該家族廣泛參與細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給、代謝穩(wěn)態(tài)維持和離子環(huán)境調(diào)控。然而，其在毛細(xì)胞衰老中的具體功能尚未被明確揭示。為驗(yàn)證其在耳蝸衰老中的作用，研究人員在毛細(xì)胞系中敲低SLC35F1，發(fā)現(xiàn)該基因下調(diào)會(huì)顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步地，他們?cè)谛∈竺?xì)胞中通過(guò)腺相關(guān)病毒載體特異性敲除該基因，模擬出了老年耳蝸的典型病變表型：毛細(xì)胞減少、纖毛結(jié)構(gòu)紊亂、衰老標(biāo)志物累積和聽(tīng)力功能下降。這表明，SLC35F1或是驅(qū)動(dòng)老年性耳聾發(fā)病的“幕后推手”。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能具有延緩耳蝸老化的作用。此前，該團(tuán)隊(duì)已證實(shí)二甲雙胍具有延緩靈長(zhǎng)類多種器官衰老的作用，而此次研究進(jìn)一步將其“抗衰老效應(yīng)”拓展至聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)。研究人員對(duì)老年食蟹猴進(jìn)行了為期3.3年的二甲雙胍干預(yù)，結(jié)果顯示其耳蝸的衰老過(guò)程被顯著延緩。具體表現(xiàn)包括：毛細(xì)胞數(shù)量增加、血管紋厚度提升以及衰老神經(jīng)元比例下降。在分子層面，二甲雙胍顯著抑制了炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)了與聲音感知和神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)水平。

雖然我們尚未擁有讓耳朵“返老還童”的特效藥，但隨著SLC35F1等關(guān)鍵因子的不斷揭示，老年聽(tīng)力衰退背后的“謎團(tuán)”正被科學(xué)家逐步破解。未來(lái)，圍繞這一關(guān)鍵基因展開(kāi)的干預(yù)策略（如基因治療），有望成為延緩毛細(xì)胞退化、預(yù)防老年人聽(tīng)力衰退的全新路徑。與此同時(shí)，作為一款被廣泛應(yīng)用多年的老藥，二甲雙胍也有望在聽(tīng)力保護(hù)領(lǐng)域展現(xiàn)新潛力，為臨床延緩老年性耳聾提供更加可行且經(jīng)濟(jì)的干預(yù)選擇?；蛟S在不遠(yuǎn)的將來(lái)，我們真的可以讓耳朵“老得慢一點(diǎn)”。