科學(xué)家逆轉(zhuǎn)豬腎移植排斥反應(yīng) 創(chuàng)存活時(shí)間新紀(jì)錄?？茖W(xué)家成功阻止了人類受體對(duì)豬腎的排斥反應(yīng)。一枚豬腎在美國(guó)一名57歲的腦死亡男性體內(nèi)存活了61天，創(chuàng)下了轉(zhuǎn)基因豬器官在腦死亡患者體內(nèi)存活時(shí)間最長(zhǎng)的紀(jì)錄。

在11月13日發(fā)表于《自然》的兩篇論文中，研究人員揭示了導(dǎo)致人類免疫系統(tǒng)排斥移植器官的主要原因。這些發(fā)現(xiàn)將有助于改善活人接受他人或動(dòng)物器官移植的預(yù)后。美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的臨床研究員Muhammad Mohiuddin表示，這是逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)的第一個(gè)例證。他曾在2022年主導(dǎo)完成了全球首例活人豬心臟移植手術(shù)。

過(guò)去三年間，有十幾名活人接受了轉(zhuǎn)基因豬器官移植，包括心臟、腎臟、肝臟及胸腺。但大多數(shù)器官最終因失去功能或不再為免疫抑制治療提供幫助而被移除，其他接受者則在移植不久后死亡。此次，這名男性接受者除了豬腎外，還被移植了豬胸腺，這種小腺體能訓(xùn)練人體免疫系統(tǒng)將豬細(xì)胞識(shí)別為自身的一部分。研究顯示，在以往的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與胸腺一起移植的腎臟比單獨(dú)移植的腎臟存活率更高。

最近的豬器官移植手術(shù)于2023年7月14日在紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。供體豬由美國(guó)弗吉尼亞州生物技術(shù)公司United Therapeutics旗下子公司Revivicor提供，其腎臟和胸腺均經(jīng)過(guò)一次基因改造，移除了GGAT1基因，以阻止細(xì)胞產(chǎn)生α-半乳糖。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的移植手術(shù)中，α-半乳糖被發(fā)現(xiàn)會(huì)引起器官排斥反應(yīng)。

移植后，豬腎初期表現(xiàn)健康并產(chǎn)生了尿液。但術(shù)后第33天，腎功能突然下降，活檢顯示該器官正遭受抗體排斥與破壞。研究團(tuán)隊(duì)置換了接受者的血漿，并注射了類固醇和一種名為pegcetacoplan的藥物，后者能夠防止免疫系統(tǒng)破壞豬細(xì)胞。但在第49天，另一次活檢發(fā)現(xiàn)了一種不同類型的排斥反應(yīng)，且炎癥細(xì)胞已滲透到腎臟表面。在使用一種能夠破壞T細(xì)胞的免疫抑制劑進(jìn)行治療后，器官排斥反應(yīng)得到遏制，腎功能也完全恢復(fù)。研究團(tuán)隊(duì)最終在第61天終止了試驗(yàn)。

移植后，研究團(tuán)隊(duì)還分析了接受者的血液，以摸清免疫系統(tǒng)在分子水平上的反應(yīng)。結(jié)果顯示，豬腎臟與排斥反應(yīng)相關(guān)的基因如CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達(dá)增加了，而當(dāng)排斥反應(yīng)停止后，這些基因的表達(dá)便減少了。第33天觀察到了巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（一種T細(xì)胞）的水平顯著升高，它們屬于先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。這表明T細(xì)胞在排斥反應(yīng)中的作用比先前認(rèn)為的更重要。對(duì)接受者的血液進(jìn)行分析，將有助于臨床醫(yī)生早期識(shí)別并抑制排斥反應(yīng)。

目前多數(shù)移植用豬器官來(lái)自至少經(jīng)過(guò)10次基因改造的供體豬，以降低排斥風(fēng)險(xiǎn)。但Montgomery強(qiáng)調(diào)，只要移除GGATI基因就足以防止發(fā)生器官排斥。目前，科學(xué)家能夠培育出這種經(jīng)過(guò)改造的豬，而多次改造的豬則需要通過(guò)克隆技術(shù)培育。然而，經(jīng)最少基因編輯的豬器官的有效性仍需在腦死亡和活人身上進(jìn)一步驗(yàn)證。其團(tuán)隊(duì)正與United Therapeutics公司開展臨床試驗(yàn)。此前，他們?cè)鴮⑦@樣編輯的一枚豬腎移植到一個(gè)活人體內(nèi)，但因后者患有心力衰竭，移植在兩個(gè)月內(nèi)失敗。