諾和諾德公司推出的兩款司美格魯肽注射液，主要用于治療2型糖尿病的Ozempic（諾和泰）以及主打減肥的Wegovy（維格威），在市場(chǎng)上一直備受關(guān)注。然而，每周一次的注射要求可能讓很多人感到不便，人們開(kāi)始設(shè)想是否能開(kāi)發(fā)出長(zhǎng)效甚至一次性治療的藥劑。

實(shí)驗(yàn)室小鼠已經(jīng)率先體驗(yàn)到了這種長(zhǎng)效治療。司美格魯肽是一種人工改造的GLP-1受體激動(dòng)劑，GLP-1即胰高血糖素樣肽-1，是人體腸道L細(xì)胞自然分泌的一種腸促胰島素激素，具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲和延緩胃排空的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)模擬天然GLP-1來(lái)發(fā)揮作用，效果更強(qiáng)更持久。

盡管Ozempic和Wegovy等新型藥物已經(jīng)顯著延長(zhǎng)了藥效時(shí)間，但仍然需要定期注射。因此，科學(xué)家們開(kāi)始探索通過(guò)基因編輯技術(shù)使生物體內(nèi)持續(xù)生成GLP-1受體激動(dòng)劑?！锻ㄓ?醫(yī)學(xué)》雜志7月報(bào)道的一項(xiàng)研究顯示，日本大阪大學(xué)團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)使小鼠肝臟能夠持續(xù)生成艾塞那肽，這是第一代GLP-1受體激動(dòng)劑。經(jīng)過(guò)改造的小鼠在數(shù)月內(nèi)維持了較高水平的藥物濃度，并表現(xiàn)出更明顯的健康改善。

研究作者表示，類(lèi)似的基因療法未來(lái)有望幫助人類(lèi)實(shí)現(xiàn)終身“GLP-1自主制造”，減少甚至徹底擺脫頻繁用藥的需求。初代艾塞那肽需每日注射一至兩次，而司美格魯肽雖然可以持續(xù)作用約一周，但高昂費(fèi)用和常見(jiàn)胃腸道副作用仍然是阻礙治療的重要因素。因此，制藥公司正在積極研發(fā)長(zhǎng)效GLP-1藥物制劑。

根據(jù)論文介紹，大阪大學(xué)團(tuán)隊(duì)首先給小鼠喂食高熱量飲食，誘發(fā)肥胖和糖尿病前期狀態(tài)，然后采用CRISPR技術(shù)將編碼艾塞那肽合成指令的基因?qū)胄∈蟾渭?xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，改造后的小鼠血液中可檢測(cè)到艾塞那肽的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)28周，進(jìn)食量減少、體重增長(zhǎng)緩慢、胰島素敏感性有所改善，且未出現(xiàn)明顯副作用。

新研究的通信作者鈴木圭一郎表示，希望這種一次性基因治療方案能應(yīng)用于許多非單一遺傳因素導(dǎo)致的疾病。目前這些發(fā)現(xiàn)僅停留在概念驗(yàn)證階段，基因療法仍處于臨床應(yīng)用的早期，主要用于治療由特定基因突變引發(fā)的罕見(jiàn)疾病。要確認(rèn)通過(guò)編輯人體細(xì)胞自主生產(chǎn)這類(lèi)藥物的安全性和可行性，還需大量研究工作。

盡管如此，一旦這類(lèi)療法被證實(shí)安全可靠，必有患者心向往之。Fractyl Health藥企正嘗試相關(guān)研發(fā)，其基因編輯小鼠的減重效果優(yōu)于單純使用司美格魯肽的小鼠。該公司已向歐洲衛(wèi)生監(jiān)管部門(mén)提交文件，申請(qǐng)開(kāi)展首個(gè)人體臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2026年啟動(dòng)。

目前，司美格魯肽等傳統(tǒng)GLP-1藥物仍是肥胖治療領(lǐng)域的首選。但在不遠(yuǎn)的將來(lái)，局面可能會(huì)發(fā)生巨大變化。