破解二十多年的謎團(tuán)！《科學(xué)》里程碑式研究揭示帕金森病全新弱點(2)
現(xiàn)在，謎團(tuán)解開了。WEHI團(tuán)隊用冷凍電鏡，第一次解析了人類PINK1的結(jié)構(gòu)，不僅看到了PINK1長什么樣，還看到了它如何綁定到線粒體上。更重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)，PINK1在發(fā)揮作用時，有四個關(guān)鍵步驟，其中前兩個步驟，過去從未被觀察到。
具體來說，PINK1的工作流是這樣的：
先檢測線粒體損傷。
然后綁定到損傷線粒體上。
綁定后，它給泛素打上標(biāo)記，告訴細(xì)胞這個線粒體出問題了。
泛素再鏈接到一個叫Parkin的蛋白，啟動線粒體回收。
以往的研究只知道PINK1很重要，但具體過程一直是個黑箱?，F(xiàn)在，科學(xué)家終于知道它是怎么一步步工作的，這就打開了精準(zhǔn)干預(yù)的大門。更重要的是，這項研究還直接揭示了帕金森病患者的PINK1突變會如何影響這一過程。這一點，過去只能靠推測，現(xiàn)在終于有實錘證據(jù)了。
直接影響是什么？
藥物研發(fā)有了明確方向。 過去研究PINK1的藥物，像在盲打，現(xiàn)在有了精準(zhǔn)的靶點，可以嘗試“人為開關(guān)”PINK1，讓它恢復(fù)功能。
PINK1不再是“看不見摸不著”的東西。 之前，哪怕知道PINK1突變會導(dǎo)致帕金森病，但因為不知道PINK1的結(jié)構(gòu)，很多藥物研發(fā)只能憑猜?，F(xiàn)在，有了完整結(jié)構(gòu)，直接針對它設(shè)計藥物成了可能。
可能的治療方式也在變化。 過去只能想辦法減緩帕金森病的癥狀，但如果能恢復(fù)PINK1功能，那就有可能直接阻止帕金森病的進(jìn)展。
當(dāng)然，這只是第一步。雖然知道了PINK1結(jié)構(gòu)，但要真正開發(fā)出有效藥物，還需要很長時間。更別說，帕金森病并不僅僅是PINK1突變導(dǎo)致的，它的成因復(fù)雜，PINK1只是其中一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
但這無疑是一場突破。幾十年的科學(xué)死結(jié)，被這樣一個冷凍電鏡實驗打開了，這就是基礎(chǔ)研究的力量。它不一定立刻帶來藥物，但一旦成功，后續(xù)的進(jìn)展就會快得多。
我們已經(jīng)看到阿爾茨海默病的研究，經(jīng)歷幾十年低谷后，最近幾年終于迎來新藥物的突破。帕金森病，正在走同樣的路。
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