《自然》：斯坦福科學(xué)家發(fā)現(xiàn)天然高效減肥分子，不知不覺食量減半(2)
從作用機制來看，司美格魯肽可以在體內(nèi)模擬腸道細(xì)胞分泌的GLP-1，從而刺激胰島素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，持久引發(fā)飽腹感，造成食欲減退。而追溯GLP-1的產(chǎn)生過程，其“前身”為胰高血糖素原，屬于一種激素原（prohormone），經(jīng)過激素原轉(zhuǎn)化酶（prohormone convertase）的切割而產(chǎn)生。除了GLP-1外，許多其他生物活性肽分子也是激素原被切割而產(chǎn)生的。
理論上，不同的激素原轉(zhuǎn)化酶在激素原氨基酸序列的不同位置切割，可以產(chǎn)生大量不同的功能性肽。但要從激素原裂解產(chǎn)生的海量產(chǎn)物中真正找出有調(diào)節(jié)能量代謝功能的生物活性肽，過去用傳統(tǒng)的蛋白分離或質(zhì)譜技術(shù)很難做到。
在此次新研究中，Katrin Svensson教授與同事采用了一種識別新的生物活性肽的方法：發(fā)揮人工智能（AI）的優(yōu)勢。他們設(shè)計了一款算法——恰如其分地命名為肽預(yù)測器（Peptide Predictor），可以在人類所有蛋白質(zhì)編碼基因中識別激素原轉(zhuǎn)化酶的切割位點。然后，根據(jù)激素會分泌到細(xì)胞外起作用的這一典型特征，研究人員將范圍縮小到編碼分泌蛋白、且有多個切割位點的基因，最終鎖定了373種激素原。
接下來，研究人員用肽預(yù)測器預(yù)測了激素原轉(zhuǎn)化酶1/3（PCSK1/3）會如何切割這373種激素原，因為以往的研究發(fā)現(xiàn)PCSK1/3的酶活性常與食物攝入、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、能量穩(wěn)態(tài)代謝的激素原有關(guān)，GLP-1就是PCSK1/3的作用產(chǎn)物之一。
根據(jù)肽預(yù)測器的預(yù)測，在PCSK1/3的作用下，這些激素原能夠產(chǎn)生2600多種過去未被研究過肽段。研究人員又進(jìn)一步從中篩選出了100種可能在大腦中具有生物活性的序列（包括GLP-1），并通過細(xì)胞實驗鑒定它們的功能。
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