距離紅斑狼瘡根治還有多遠(yuǎn)

近日，一位“紅斑狼瘡導(dǎo)致腎衰竭”的患者赴國(guó)外安樂(lè)死的消息引發(fā)了紅斑狼瘡患者的恐懼心理。國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科長(zhǎng)聘教授曾小峰撰寫(xiě)的《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種主要影響青年女性的慢性自身免疫性疾病。距離紅斑狼瘡根治還有多遠(yuǎn)！

由于無(wú)法治愈且需要長(zhǎng)期治療，該病被稱(chēng)為“不死的癌癥”。許多患者長(zhǎng)期面臨各種并發(fā)癥及激素治療的副作用，甚至可能多次復(fù)發(fā)。目前，治療策略正在改變，主張盡量短期、小劑量使用激素，并長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)其副作用。在疾病緩解期，多數(shù)患者能夠減少甚至停用激素。早期實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療可以減輕臟器受累程度，使患者維持長(zhǎng)期健康狀態(tài)。

針對(duì)這一尚無(wú)根治藥物的疾病，眾多藥企正競(jìng)相開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。然而，SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，各家藥企多選擇不同治療路徑，靶點(diǎn)相對(duì)分散。SLE雖為自身免疫性大病種，但其治療機(jī)制仍待明確，業(yè)界還在積極嘗試。

《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范》指出，SLE的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，易造成腎臟、血液及神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器損害。SLE多發(fā)于育齡期女性，我國(guó)SLE患者的平均發(fā)病年齡為30.7歲，女性與男性患者比例高達(dá)12:1。曾小峰表示，早期識(shí)別并迅速介入治療可以逆轉(zhuǎn)病情。一旦疾病進(jìn)展至不可逆階段，治療難度將顯著增加。

SLE的治療焦點(diǎn)在于實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療，包括臨床緩解和低疾病活動(dòng)度。早期達(dá)標(biāo)治療可以最大程度地減少臟器受累，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。然而，患者對(duì)疾病的認(rèn)知度低、治療依從性差，增加了疾病復(fù)發(fā)和臟器損傷的風(fēng)險(xiǎn)。早期診斷、及時(shí)且規(guī)范的治療、持續(xù)的治療遵循以及定期的病情隨訪(fǎng)對(duì)于患者長(zhǎng)期緩解和生活質(zhì)量改善至關(guān)重要。

長(zhǎng)期以來(lái)，激素治療貫穿了SLE患者輕、中、重等不同疾病程度的治療周期。激素治療在急性期療效顯著，但也存在諸多風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前，治療策略正在改變，主張盡量短期、小劑量應(yīng)用激素，并長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)其副作用。隨著生物制劑、小分子化合物、細(xì)胞治療研究不斷進(jìn)步，醫(yī)學(xué)界正期待著一個(gè)無(wú)激素治療時(shí)代的到來(lái)。

目前，一眾藥企正基于不同的靶點(diǎn)與治療通路，開(kāi)發(fā)免疫抑制劑的多靶點(diǎn)治療、免疫吸附、干細(xì)胞移植、生物制劑治療以及嵌合抗原受體T細(xì)胞治療（CAR-T治療）等?？鐕?guó)藥企如GSK和阿斯利康分別憑借貝利尤單抗和阿伏利尤單抗，在B淋巴細(xì)胞耗竭和Ⅰ型干擾素通路抑制方面取得了進(jìn)展。本土藥企也在積極推動(dòng)相關(guān)新藥臨床試驗(yàn)。

然而，CAR-T產(chǎn)品仍有其短板，可能導(dǎo)致臨床并發(fā)癥，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、非腫瘤靶向毒性（On-target off-tumor）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。此外，CAR-T細(xì)胞制備過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，限制了其快速應(yīng)用。研究人員正在探索通用型CAR-T或更快的制備方法以解決這些問(wèn)題。

盡管創(chuàng)新療法為SLE治療帶來(lái)了新希望，但亦有其短板。例如，生物制劑治療效果尚未達(dá)到理想狀態(tài)，且價(jià)格高昂、潛在副作用等問(wèn)題仍然存在。SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同患者的臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)程度和嚴(yán)重度都有所差異，這給藥物的臨床入組、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、有效性驗(yàn)證等帶來(lái)難點(diǎn)。近年來(lái)，紅斑狼瘡治療已取得一定進(jìn)步，后續(xù)多種細(xì)胞治療等生物制劑正在研發(fā)之中。