75歲后肺癌風險會神秘下降

本質(zhì)上來說，癌癥是由DNA突變積累所導致的，因此癌癥與年齡密切相關(guān)。理論上來說，隨著年齡增長，積累的基因突變更多，癌癥發(fā)生的風險就更高。75歲后肺癌風險會神秘下降！

與這個觀點相印證的是，大多數(shù)癌癥的確發(fā)生在60歲以上的老年人當中；但與之不符的是，當年齡進一步增加，高齡者的癌癥發(fā)病率反而會下降。有研究認為，大多數(shù)實體瘤的發(fā)病率在75-85歲后會降低。

這是為啥？長壽還有這效果？

近期，《自然》雜志發(fā)表評論文章，討論了兩篇發(fā)表在預印本雜志bioRxiv上的論文。一篇論文發(fā)現(xiàn)，在衰老小鼠中，抑癌基因失活帶來的影響會減弱，如PI3K/AKT通路的負調(diào)節(jié)因子PTEN。另外一項研究則發(fā)現(xiàn)，衰老會增加小鼠和人類肺部NUPR1蛋白，這種蛋白會影響細胞鐵代謝，導致癌細胞陷入缺鐵狀態(tài)、失去干性，無法快速生長。

看來，衰老給組織帶來的負面影響，對癌細胞也是生效的，可以說是禍福相生了。

確實，隨著年齡的增長，組織環(huán)境也在變化。比如說，衰老的肺部可能具有更多的疤痕組織、再生能力也較差，這對于癌細胞的生長來說還真談不上理想的環(huán)境。

為了了解衰老對癌癥發(fā)展的影響，斯坦福團隊開展了實驗。研究者們利用Cre系統(tǒng)，在4-6月齡年輕小鼠和20-21月齡年老小鼠中激活KRAS突變。

神奇的是，15周后，研究者觀察到，年輕小鼠中腫瘤生長速度遠遠超過年老小鼠，腫瘤負荷高達三倍。

年輕小鼠比年老小鼠腫瘤生長更快

為了找出背后的原因，研究者利用CRISPR系統(tǒng)對小鼠中25個已知或推測的抑癌基因以此敲除并觀察變化。

抑癌基因敲除后，顯然，小鼠的腫瘤生長會更加快速，但在年輕小鼠中腫瘤生長速度更快。例如，抑制PTEN使年輕小鼠和年老小鼠都發(fā)展出肺癌，但年輕小鼠中的腫瘤負荷約為年老小鼠的2.5倍。

單細胞RNA測序結(jié)果顯示，癌細胞中也存在諸多衰老相關(guān)的基因表達改變，說明年齡同樣會成為癌細胞轉(zhuǎn)化的干擾項。

另一篇來自MSKCC的研究，則更具體地尋找到了一個衰老限制腫瘤發(fā)生的中介，NUPR1。NUPR1是一種核蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控和DNA修復、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、氧化應激等其他細胞過程。

研究者發(fā)現(xiàn)，在衰老的荷瘤小鼠中，能觀察到鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的一致性改變，其中表達變化最大的就是NUPR1。此外，在多種其他癌癥中也觀察到了NUPR1表達的升高，NUPR1還可以有作為抗癌靶點的潛力。

實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)，NUPR1表達的增加導致了衰老細胞中的功能性鐵缺乏，并造成了細胞干性的丟失，抑制了腫瘤的生長。使NUPR1基因失活，則會令衰老小鼠的腫瘤易感性升高到年輕小鼠的水平。

對人類組織的分析顯示，70以上人群相較50歲以下人群，肺組織含有更高水平的NUPR1，意味著這條通路可能是保守的。

高齡人群中NUPR1水平更高

在《自然》的評論文章中，有研究者指出，高齡老人癌癥發(fā)病率下降可能是一種統(tǒng)計學上的偏倚。根據(jù)一份尸檢統(tǒng)計數(shù)據(jù)，雖然癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，65-84歲癌癥高峰期后發(fā)病率有所下降，但從尸檢結(jié)果看，在高齡老人中癌癥發(fā)病仍然是持續(xù)增加的，意味著高齡者缺乏相關(guān)的診斷可能才是真正的原因。

不過研究者也補充道，肺癌的確有其特殊性，將尸檢數(shù)據(jù)考慮在內(nèi)它仍表現(xiàn)出高峰期后的發(fā)病率下滑?；蛟S本研究的結(jié)論無法普遍推廣到其他癌種。75歲后肺癌風險會神秘下降！