《癌細胞》：首個！靶向KRAS G12D，特異性抑制劑顯示臨床抗腫瘤效果

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2024-06-28 14:54:53 學術經(jīng)緯

KRAS靶向療法的開發(fā)一直是癌癥領域的焦點。

在實體瘤中，KRAS G12D是最常見的KRAS突變亞型，尤其在胰腺癌（PDAC）、結(jié)直腸癌（CRC）和肺腺癌（LUAD）中頻發(fā)。然而目前，特異性靶向KRAS G12D突變蛋白的抑制劑均處于臨床前/早期臨床研究階段，臨床上仍缺乏有效的靶向策略。

2024年6月27日，《細胞》子刊《癌細胞》（Cancer Cell）上線了有關KRAS G12D特異性抑制劑開發(fā)的一項最新進展。同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院任勝祥教授、周彩存教授團隊，復旦大學基礎醫(yī)學院李飛團隊，與恒瑞公司藥物研發(fā)團隊合作，提供了KRAS G12D抑制劑HRS-4642單藥及其與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合的治療新策略。論文指出，這是迄今為止第一個被報道臨床有效的KRAS G12D特異性抑制劑。

研究指出，與臨床已有獲批靶向抑制劑的KRAS G12C突變亞型不同，KRAS G12D缺乏靠近switch-Ⅱ結(jié)合口袋的活性殘基，使得開發(fā)共價抑制劑極具挑戰(zhàn)性。此外，為了克服KRAS抑制劑常見的耐藥問題，還需聯(lián)合治療以增強療效，因而尋找KRAS G12D抑制劑的協(xié)同增敏靶標也非常重要。

在這項研究中，作者團隊研發(fā)的HRS-4642是一款高親和力、選擇性、長時效、非共價的KRAS G12D抑制劑。

體外實驗表明，HRS-4642特異性結(jié)合KRAS G12D，其親和力為KRAS G12C的21倍，野生型KRAS蛋白的17倍。結(jié)合抑制實驗顯示，HRS-4642抑制KRAS G12D與SOS1或RAF1結(jié)合，發(fā)揮雙重阻滯作用，進而抑制下游MEK-ERK信號通路。在16個人源細胞系中，HRS-4642特異性抑制KRAS G12D突變細胞系增殖（IC50值為0.55-66.58 nM之間），而對其他KRAS突變亞型或野生型細胞系作用極弱（IC50值為248.50到大于10,000 nM）。

體內(nèi)實驗部分，通過構(gòu)建AsPC-1、GP2d異種移植瘤模型及肺腺癌PDX模型，確認HRS-4642顯著抑制KRAS G12D腫瘤生長，且具有較好的藥代動力學（PK）、藥效學（PD）特征，傾向于瘤內(nèi)蓄積。

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