科學(xué)家發(fā)現(xiàn)助癌為虐的基因 KDM6A-SND1如何守護基因組穩(wěn)定？

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2024-06-13 12:37:47 新浪

基因組不穩(wěn)定性是癌癥的一個關(guān)鍵標(biāo)識，其中組蛋白去甲基化酶KDM6A的缺失雖與腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)，但其如何維持基因組穩(wěn)定性的作用機制尚不明晰。四川大學(xué)韓俊宏團隊的一項最新研究，發(fā)布在《Nucleic Acids Research》上，揭示了KDM6A通過與SND1蛋白質(zhì)的互動，獨立于其去甲基化酶活性，維護基因組穩(wěn)定性的新機制。這種互動促進了保護性染色質(zhì)狀態(tài)的形成，保護新生DNA免于復(fù)制過程中的故障，涉及到RPA和Ku70蛋白在新生DNA鏈上的招募。研究還指出，KDM6A的SUMOylation修飾能增強這種互動，而特定的KDM6A突變則顯著減弱這一效應(yīng)。

缺失KDM6A或SND1，會導(dǎo)致特定組蛋白修飾的異常累積，減少了Ku70和H3K4me3在新生DNA上的結(jié)合，從而增強了細胞對基因毒素的敏感性和基因組不穩(wěn)定性。在食管鱗狀細胞癌（ESCC）細胞模型中，減少KDM6A或SND1的表達，同樣增加了對化療藥物的敏感度。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)的KDM6A特定突變在ESCC患者中與增強的基因毒素抵抗性相關(guān)，它們通過促進與SND1的結(jié)合來實現(xiàn)這一效果。

基因組穩(wěn)定性對于細胞存活及防止腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，涉及復(fù)雜的機制確保DNA準確復(fù)制和細胞分裂。染色質(zhì)重塑因子在此過程中扮演重要角色，KDM6A作為其中之一，其在復(fù)制壓力下的功能對于理解及應(yīng)對基因組不穩(wěn)定和化療耐藥性具有重要意義。復(fù)制壓力下，KDM6A與SND1的協(xié)作保護新生DNA，防止其受損，揭示了維持基因組穩(wěn)定性的一個新視角。

總而言之，這項研究強調(diào)了KDM6A與SND1相互作用在維持基因組穩(wěn)定性和影響癌癥化療耐藥性中的核心作用，提示針對這一互動的策略可能成為克服化療耐藥的新途徑。同時，它也為理解染色質(zhì)重塑因子在復(fù)制叉保護和DNA損傷響應(yīng)中的復(fù)雜機制提供了深入見解。

(責(zé)任編輯：張蕾)

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